كان جدري القرود ينتقل عادة من الحيوانات المصابة في غرب ووسط إفريقيا، ويُعتقد أن الفيروس الاستوائي ينتشر عن طريق القوارض بما في ذلك الجرذان والفئران وحتى السناجب والقرود.

يمكن للبشر أن يصابوا بالمرض – الذي يأتي من نفس عائلة الجدري – إذا عضتهم حيوانات مصابة، أو لمسوا دمائهم أو سوائلهم الجسدية أو قشورهم، كما يؤدي استهلاك لحوم الطيور أو الحيوانات البرية الملوثة إلى انتشار الفيروس، يمكن لفيروس الجدري الأورثوبوكس أن يدخل الجسم من خلال الجلد المتشقق، حتى لو لم يكن مرئياً، وكذلك العينين والأنف والفم.

على الرغم من انتشاره بشكل رئيسي عن طريق الحيوانات البرية، كان من المعروف أن جدري القرود يمكن أن ينتقل بين البشر، ومع ذلك، يصر خبراء الصحة على أنه نادر للغاية.

يمكن أن يحدث الانتشار من شخص لآخر إذا لمس شخص ما الملابس أو الفراش أو الفوط، التي يستخدمها شخص مصاب، أو من خلال الاتصال المباشر مع قشور الفيروس، يمكن للفيروس أيضاً أن ينتشر من خلال السعال والعطس.

في الزيادة المستمرة في الحالات، يعتقد الخبراء أن الفيروس ينتقل من خلال ملامسة الجلد للجلد أثناء ممارسة الجنس – على الرغم من أن هذه الآلية الدقيقة لم تُرَ حتى الآن.